Клинические испытания ПЕРВОГО ЖИВОГО КОЛЛАГЕНА на базе ФГБОУ «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России»
Влияние гидролизата коллагена Первый Живой Коллаген как основной биологически активной добавки в пищу на результаты реабилитации у пациентов, перенесших ортопедические вмешательства на крупных суставах нижних конечностях (коленном и тазобедренном)
Введение
Остеоартроз (ОА) является одной из наиболее распространенных патологий опорно-двигательного аппарата, поражая более 300 миллионов человек по всему миру. Это заболевание также является ведущей причиной нетрудоспособности среди взрослого населения [1]. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, в ближайшие десятилетия остеоартроз станет четвертой главной причиной инвалидности у женщин и восьмой — у мужчин [2]. Эти данные подчеркивают необходимость поиска новых методов профилактики и лечения данного заболевания.
ОА представляет собой гетерогенную группу заболеваний различной этиологии, но с общими биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями. Заболевание затрагивает все компоненты сустава, особенно суставной хрящ, субхондральную кость, синовиальную оболочку, связки, капсулу и околосуставные мышцы. В зарубежной литературе ОА часто называют остеоартритом, что подчеркивает важность воспалительных процессов в его развитии. Биохимические изменения в клетках и матриксе суставов приводят к образованию эрозий, уменьшению толщины суставного хряща и склерозу субхондральной кости [3, 4].
В развитии ОА играют роль множество факторов, включая генетическую предрасположенность, механические повреждения, возрастные изменения, а также эндокринные и метаболические нарушения. При этом заболевании хондроциты начинают замещать коллаген II типа на коллагены I и III типов, увеличивается синтез неколлагеновых белков, и усиливаются процессы распада и деградации за счет активизации кислых лизосомальных гидролаз. В очагах деструкции суставного хряща при ОА значительно повышается содержание катепсина — фермента, который расщепляет протеогликаны, вызывая их выведение из матрикса. Это приводит к обеднению хрящевой ткани протеогликанами [3, 5, 6].
При остеоартрозе активизируются коллагенолитические ферменты — матриксные металлопротеиназы, которые разрушают хрящевой матрикс. Повышенная активность этих ферментов является одним из основных механизмов патогенеза ОА. Коллаген обеспечивает трехмерную структуру хряща, удерживает аггреканы и противостоит силам растяжения. При ОА снижается поступление строительного материала для биосинтеза коллагена и других компонентов хряща, что приводит к истощению и преждевременному апоптозу хондроцитов [5].
С возрастом (начиная с 25 лет) синтез коллагена снижается, изменяется соотношение его типов, что делает ткани более жесткими и ухудшает состояние хрящей. В результате усиливается катаболизм хряща, снижается синтетическая функция хондроцитов, и происходит выработка некачественных протеогликанов и коллагена. Это приводит к потере гликозаминогликанов и коллагена, деградации хряща и вторичным изменениям в подлежащей кости [7].
Лечение ОА направлено на торможение катаболических процессов и стимуляцию анаболической активности хондроцитов. В условиях ограниченности эффективных фармакологических препаратов многие пациенты обращаются к пищевым добавкам и нутрицевтикам, таким как желатин, гидролизованный коллаген и пептиды коллагена. Гидролизаты коллагена, полученные путем расщепления молекул коллагена на пептиды и аминокислоты, оказывают анаболическое действие на хрящевую ткань и могут улучшить прогноз у пациентов с ОА [5, 8].
Человеческий организм плохо усваивает целый коллаген из пищи из-за большого размера молекул. В процессе пищеварения коллаген начинает разрушаться в желудке под воздействием соляной кислоты и пепсина, а затем в тонкой кишке под влиянием протеолитических ферментов. В результате этого гидролиза образуются пептиды коллагена, которые далее расщепляются до аминокислот и всасываются в кровь через систему воротной вены [9, 10, 20] (рис. 1).
Для полноценного переваривания коллагена из пищевых продуктов необходимы достаточный уровень соляной кислоты и пепсина в желудке, хорошая внешнесекреторная функция поджелудочной железы, а также ферментативная активность тонкой кишки. При различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, у детей и пожилых людей коллаген плохо усваивается. Для улучшения этого процесса рекомендуется добавлять в рацион питания пептиды коллагена. Пептиды коллагена представляют собой короткие цепочки из двух или трех аминокислот, которые имеют меньшую молекулярную массу по сравнению с гидролизованным коллагеном [9, 10].
Существуют данные, что в кишечнике могут всасываться не только отдельные аминокислоты, но и короткие пептиды коллагена, состоящие из двух или трех аминокислот. Использование пептидов коллагена облегчает процесс переваривания белка в желудочно-кишечном тракте и увеличивает уровень поступления аминокислот в хрящ, что способствует их использованию в синтезе коллагена в хондроцитах [5, 11].
В исследовании Oesseretal. было показано, что при пероральном приеме гидролизированных форм коллагена его абсорбция достигает 95%. Этот уровень наблюдается уже через 6 часов после приема. Гидролизованная форма коллагена хорошо переносится и не вызывает побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [12].
Эффективная и безопасная доза коллагена при остеоартрозе составляет 10 г. Исследование R.W. Moskowitz (2000) показало, что ежедневный прием 10 г коллагена эффективно снижает боль, превосходя по эффективности плацебо. При этом коллаген не вызывает побочных эффектов и хорошо переносится пациентами с остеоартрозом [11].
В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании K. Clarketal. (2008) с участием 147 спортсменов, страдающих болями в суставах из-за физической нагрузки, изучалось влияние гидролизата коллагена на боль и двигательную активность. Участники были разделены на две группы: первая группа (n = 73) получала 10 г гидролизата коллагена, вторая (n = 74) — плацебо в течение 24 недель.
Результаты исследования продемонстрировали значительное преимущество гидролизата коллагена над плацебо в уменьшении боли в суставах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) как в состоянии покоя, так и при статической и динамической нагрузке. Это позволило авторам сделать вывод о необходимости назначения коллагена для поддержания здоровья суставов, а также для уменьшения боли и улучшения двигательной активности.
В работе A.E. Belloetal. (2006) было установлено, что перорально принимаемый коллаген накапливается в суставном хряще и обеспечивает значительное увеличение синтеза макромолекул внеклеточного матрикса. В четырех открытых и трех двойных слепых исследованиях была подтверждена эффективность и безопасность гидролизата коллагена в уменьшении боли и улучшении функции суставов у пациентов с остеоартрозом.
В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании S. Kumaretal. (2015), проведенном с участием 30 пациентов с остеоартрозом, также было подтверждено обезболивающее и противовоспалительное действие пептидов коллагена. В группе пациентов (n = 15), принимающих пептиды коллагена в течение 13 недель, отмечалось значительное снижение боли по шкале WOMAC, ВАШ и улучшение качества жизни по шкале QOL.
Производство гидролизата коллагена
Основными источниками коллагеновых пептидов являются бычья шкура, кости, свиная кожа, а также рыбьи кости и рыбья кожа. Морские источники представляют собой альтернативу бычьим или свиным и не связаны с прионами, которые могут вызывать болезнь губчатой энцефалопатии (BSE) [15].
Процесс производства гидролизатов коллагена включает контролируемый гидролиз для получения растворимых пептидов. Сырье промывается, гомогенизируется и деминерализуется с использованием разбавленной минеральной кислоты или щелочи. Затем сырье экстрагируется теплой водой в несколько этапов. Дальнейшая ферментативная деградация желатина приводит к получению конечного продукта — гидролизата коллагена [16, 17, 18]. После очистки продукт концентрируется и сушится. Ультрафильтрация является наиболее эффективным методом удаления остаточных высокомолекулярных пептидов и белков, а также снижения содержания антигенов в гипоаллергенных формулах [19].
Таким образом, практически все виды коллагена на рынке представлены либо в сухом виде, либо восстановленные из сухого. Исключением является гидролизат коллагена торговой марки «ПЕРВЫЙ ЖИВОЙ КОЛЛАГЕН» и «COLLA GEN». Этот продукт производится из курицы и отличается тем, что относится к категории пищевых продуктов. Молекулярная масса пептидов коллагена находится в пределах от 12 до 270 кДа, что обеспечивает усвояемость до 98% без необходимости дополнительных добавок, таких как витамин C. «Первый живой коллаген» содержит все три типа коллагена. Важно отметить, что он не проходит этап сушки и не подвергается высоким температурам, что исключает денатурацию.
Эти характеристики стали решающими при выборе гидролизата коллагена для нашего исследования.
Обзор продуктов коллагена, представленных на российском рынке, приведен в таблице 1.
Таблица 1. Сравнительные характеристики продуктов коллагена, представленных на российском рынке.
Цель исследования: Изучить влияние гидролизата коллагена «Первый Живой Коллаген» как основной биологически активной добавки в пищу на результаты реабилитации у пациентов, перенесших ортопедические операции на крупных суставах нижних конечностей (коленном и тазобедренном).
Материал и методы: В рамках данного исследования было проведено одноцентровое проспективное рандомизированное исследование типа «случай—контроль». Все пациенты получали стандартную восстановительную терапию, однако в основной группе дополнительно использовался гидролизат коллагена, а в контрольной группе — нет. Исследование проводилось на базе Клиники реабилитации Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова в Москве.
Параметры, такие как боль в суставах, оценивались с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Подвижность сустава измерялась как угол активного сгибания в оперированном суставе. Исходная тяжесть заболевания оценивалась по шкалам WOMAC, а также индексу тяжести коксартроза и гонартроза по M. Lequene. Оценка состояния пациентов проводилась в начале госпитализации и после завершения курса приема гидролизата коллагена.
Участники исследования: В период с марта 2022 года по июнь 2022 года были набраны 38 пациентов, проходивших курс реабилитации в стационарном отделении Клиники реабилитации ПМГМУ им. Сеченова. Данные 31 пациента из этих 38 могли быть статистически обработаны. Курс реабилитации был стандартизирован и включал общепринятые методы лечения: физиотерапевтическое лечение (электростимуляция основных мышечных групп оперированной конечности, 10 сеансов), лечебную физкультуру согласно клиническим рекомендациям Союза реабилитологов России, пассивную механотерапию для мобилизации оперированного сустава.
Общими критериями включения пациентов в исследование для всех групп наблюдения были:
- возраст старше 18 лет;
- перенесенное ТЭТС или ТЭКС в срок до 6 месяцев до момента включения в исследование.
Характеристики групп пациентов представлены в таблице 2.
Основные итоговые показатели: Основным критерием эффективности в данном исследовании было изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) по сравнению с исходным уровнем, а также объективное увеличение подвижности в оперированном суставе.
Размер выборки: Для расчета размера выборки использовались параметры уровня значимости 0,05, мощности критерия 0,8 и предполагаемого эффекта (дельта) 0,9. Это позволило обеспечить статистическую значимость результатов исследования.
Методы анализа данных: Для анализа полученных данных применялись методы описательной статистики, такие как количество пациентов, средние значения, доверительные интервалы, минимальные и максимальные значения, стандартное отклонение и стандартная ошибка. Для сравнения групп пациентов использовались методы непараметрической статистики, в частности U-критерий Манна—Уитни.
Статистическая обработка данных: Статистическая обработка данных была выполнена с помощью свободного программного обеспечения EpiInfo, которое поддерживается Центром по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, США).
Результаты
Были оценены данные пациентов (n = 31), четыре параметра показали статистически значимые изменения при приеме пищевой добавки гидролизат коллагена (CH) по сравнению с контрольной группой, за исключением боли в покое, которая оказалась примерно одинаковой в обеих группах (1,9 и 2,0 балла). Боль в суставах при ходьбе (-5,0 против — 4,2, р = 0,011), боль в суставах при статической нагрузке (стояние на ногах более 10 минут) (-5,1 против -4,3, р = 0,008), боль в суставах при подъёме по лестнице (-5,9 против -4,9, р = 0,006), боль в суставах при спуске по лестнице (-4,8 против -4,6, р = 0,033).
Таблица 3. Объективное изменение подвижности коленного сустава.
Обсуждение:
Проблема остеоартроза остается одной из актуальных и нерешенных проблем современной медицины. Это обусловлено значительной распространенностью данной патологии среди людей средней и старшей возрастных групп, идиопатичностью многих механизмов патогенез и социальными последствиями, возникающими у пациентов: снижением качества жизни, социальной дезадаптацией, длительным нарушением трудоспособности и инвалидизацией.
При воздействии различных этиологических факторов возникает нарушение адаптации суставного хряща к механической нагрузке, приводящее к изменению обмена и синтетической активности хондроцитов, а также физико-химическому повреждению его матрикса, основными структурными элементами которого являются коллаген и протеогликаны (аггреканы).
При ОА отмечается уменьшение размера молекул протеогликанов, разволокнение и расщепление матрикса, нарушение процессов диффузии метаболитов. Также наблюдаются дегидратация, дезорганизация и разрыв коллагеновых волокон. Это объясняет целесообразность применения средств, содержащих коллаген, при ОА.
Коллаген в процессе пищеварения распадается до аминокислот, которые используются для синтеза хрящевого коллагена в хондроцитах. Этот коллаген впоследствии встраивается во внеклеточный матрикс суставного хряща.
Открытым остается вопрос эффективности применения гидролизированного коллагена в реабилитации.
Таблица 4. Потребление гидролизата коллагена в зависимости от вида патологии, пола, веса и возраста (грамм в сутки).
Эффективность и безопасность гидролизированного коллагена и пептидов коллагена при остеоартрозе (ОА): Многочисленные клинические исследования подтверждают, что использование коллагена в дозах 2–3 суточных порций (суточная доза 10 г) на протяжении 1–3 месяцев способствует улучшению структуры хряща, снижению боли и повышению физической активности и качества жизни пациентов.
Результаты глубокого анализа: Однако детальный анализ как отечественных, так и зарубежных научных работ, а также результаты нашего собственного исследования показывают, что минимальная эффективная суточная доза гидролизата коллагена составляет 20 г. В условиях повышенной потребности в макронутриентах и компонентах гидролизата коллагена, что наблюдается у пациентов в первые два периода реабилитации после операций, а также у коморбидных пациентов или пациентов с низкой массой тела, целесообразно увеличивать потребление гидролизата коллагена до 40 г в сутки и даже более в некоторых случаях.
Индивидуальные протоколы применения: В зависимости от типа патологии, пола, веса и возраста пациентов были разработаны индивидуальные протоколы применения гидролизата коллагена. В таблице 5 представлены рекомендации по ежедневному потреблению гидролизата коллагена в граммах для различных категорий пациентов.
Заключение
Директор Центра Медицинской Реабилитации. Заведующий стационарным отделением Клинического центра Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Врач травматолог-ортопед.
Терновой К.С.
Литература
- Dynamics of Bone and Cartilage Metabolism (Second Edition). 2006, Pages 3-40.
- National Health Interview Survey, United States, 2013–2015.
- Jordan J.M., Helmick C.G., Renner J.B. et al. Prevalence of knee symptoms and radiographic and symptomatic knee osteoarthritis in African Americans and Caucasians: the Johnston County Osteoarthritis Project. J. Rheumatol. 2007. № 34. Р. 172-180.
- Lawrence R.C., Felson D.T., Helmick C.G. et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part II. Arthritis Rheum. 2008. № 58. Р. 26-35.
- Dybka K., Walczak P. Collagen hydrolysates as a new diet suplement. Food Chemistry andBiotechnology. 2009. Vol. 73. № 1058.
- Wandel S., Jüni P., Tendal B. et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ. 2010. № 341. c4675.
- Яременко О.Б., Анохина Г.А., Бурьянов А.А. Сустав. Хрящ. Коллаген. Травма, Том 21, № 4, 2020.
- Kristine L Clark , Wayne Sebastianelli, Klaus R Flechsenhar, Douglas F Aukermann, Felix Meza, Roberta L Millard, John R Deitch, Paul S Sherbondy, Ann Albert. 24-Week study on the use of collagen hydrolysate as a dietary supplement in athletes with activity-related joint pain.Curr Med Res Opin. 2008 May;24(5):1485-96.
- Lippincott Illustrated Reviews: Biochemistry. LWW; Eighth, North American edition (April 20, 2021).
- Северин Е.С., Алейникова Т.Л., Осипов Е.В., Силаева С.А. Биологическая химия. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008.
- Moskowitz R.W. Role of collagen hydrolysate in bone and joint disease. Semin.Arthritis Rheum. 2000. № 30. Р. 87-99.
- Oesser S., Seifert J., Adam M., Babel W. Oral administration of 14C labeled collagen hydrolysate leads to an accumulation of a radioactivity in cartilage of mice (C57/BL). J. Nutr.1999. № 129. Р. 1891-1895.
- Bello A.E., Oesser S. Collagen Hydrolysate for the Treatment of Osteoarthritis and Other Joint Disorders: A Review of the Literature. Curr.Med. Res. Opin. 2006. № 22(11). Р. 2221-32. doi: 10.1185/030079906X148373
- Kumar S., Sugihara F., Suzuki K., lnoue N., Venkateswarathirukumara S. A double-blind, placebo-controlled, randomised, clinical study on the effectiveness of collagen peptide on osteoarthritis.Sci Food Agric. 2015.№ 95 (4).Р. 702- 707. doi: 10.1002/jsfa.6752.
- Karim A.A., Bhat R.: Fish gelatin: properties, challenges, and prospects as an alternative to mammalian gelatins. Food Hydroc.23, 563-576, (2009).
- Moskowitz R.W.: Role of collagen hydrolysate in bone and joint disease. Semin.ArthritisRheum. 30, 87-99, (2000).
- Swiderski F., Czerwonka M., Waszkiewicz-Robak B.: Hydrolizatkolagenunowoczesnysuplementdiety. Przem.Spoz.4, 42-44, (2009).
- Zague V.: A new view concerning the effects of collagen hydrolysate intake on skin properties. Arch. Derm. Res. 300, 479-483, (2008).
- Clemente A.: E)nzymatic protein hydrolysates in human nutrition. Trends Food Sci.Techn.11, 254-262, (2000).
- Hochberg M.C., Altman R.D., April K.T. et al. American College of Rheumatology 2012recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res. (Hoboken). 2012. № 64. Р. 465-474.
- Ревматология: Национальное руководство. Под ред.Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.720 с.
- Советников Н.Н., Кальсин В.А., Коноплянников М.А., Муханов В.В. Клеточные технологии и тканеваяинженерия в лечении дефектов суставной поверхности.Клиническая практика. 2013. № 3. С. 52-66.
- Родичкин П.В.,Шаламанов Н.С. Клиническая фармакология хондропротекторов. Обзоры по клиническойфармакологии и лекарственной терапии. 2010. Т. 10. № 3.С. 18-27.
